พิจิตร เดิมสะกดว่า พิจิตร์ มีความหมายว่า "(เมือง) งาม" พิจิตรเป็นเมืองเก่าแก่ในสมัยสุโขทัย ซึ่งมีสถานะเป็นหัวเมืองเอกของกรุงสุโขทัย ต่อมาในสมัยอยุธยา รัชสมัยของสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถได้เปลี่ยนชื่อเป็น "เมืองโอฆะบุรี" ซึ่งแปลว่า "เมืองในท้องน้ำ" ตามตำนานกล่าวว่า พระยาโคตรบองเป็นผู้สร้างเมืองพิจิตร แต่จะสร้างในสมัยใดไม่ปรากฏ นอกจากนี้ เมืองพิจิตรยังเป็นที่ประสูติของพระมหากษัตริย์แห่งกรุงศรีอยุธยาพระองค์หนึ่งคือ สมเด็จพระเจ้าสุริเยนทราธิบดี (พระเจ้าเสือ)

 ในสมัยอยุธยา พิจิตรเป็นหัวเมืองชั้นตรี มีตำแหน่งเจ้าเมืองปรากฏตามพระไอยการตำแหน่งนาพลเรือนนาทหารหัวเมืองว่า ออกญาเทพาธิบดีศรีรณรงค์ฤๅไชยอภัยพิรียภาหะ ศักดินา 5,000 ไร่ ซึ่งถือว่าเป็นขุนนางบรรดาศักดิ์ระดับสูง ในสมัยกรุงศรีอยุธยามีหัวเมืองชั้นตรีเพียง 7 เมืองเท่านั้น คือ เมืองพิชัย เมืองพิจิตร เมืองนครสวรรค์ เมืองพัทลุง เมืองชุมพร เมืองจันทบูร และเมืองไชยา จึงนับว่าในสมัยโบราณ พิจิตรเป็นเมืองที่ค่อนข้างจะมีความสำคัญสูง จนตำแหน่งเจ้าเมืองมีการตราไว้ในพระไอยการฯซึ่งสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถได้ทรงตราไว้

 ในสมัยกรุงรัตนโกสินทร์ เมืองพิจิตรเป็นเพียงเมืองขนาดเล็ก แต่ก็ยังมีเจ้าเมืองปกครองดังเช่นเมืองอื่น ๆ เมื่อถึงสมัยรัชกาลที่ 5 โปรดให้ย้ายเมืองพิจิตรมาตั้งที่บ้านคลองเรียง ซึ่งเป็นคลองขุดใหม่ลัดแม่น้ำน่านที่ตื้นเขิน คลองเรียงจึงกลายเป็นแม่น้ำน่านไป ส่วนบริเวณเมืองพิจิตรเก่ายังปรากฏโบราณสถานอยู่หลายแห่ง ซึ่งมีอายุตั้งแต่สมัยสุโขทัยถึงสมัยอยุธยา